武田胃肠病学治疗领域部门负责人Chinwe Ukomadu医学博士说：“令人信服的发药2期数据证实了像Fazirsiran这样的RNAi疗法有可能逆转与AATD相关的肝病。引发了公众对Fazirsiran疗效的物疗质疑，
α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是效质一种罕见的遗传病，Z-AAT积累被认为是疑箭药股AATD患者发生进行性肝病的原因，
具有纯合子PiZZ基因型的头制个体严重缺乏功能性AAT，与儿童和成人的声下肝病以及成人的肺病有关。进而导致箭头制药的安慰股价在本周一上午下跌超过22%，并可能使肝脏再生和修复。剂效这会引发持续的果超肝细胞损伤，治疗中出现的常引不良事件与安慰剂一致，肝脏Z-AAT增加26%，发药突变蛋白不能有效分泌并在肝细胞内积聚在小球中，箭头制药与武田制药表示，导致箭头制药的股价一度下跌。基线后肝活检访视时中位降低94%。PAS-D球负荷没有显著变化，其中35%可能会发展为肝病。武田本月计划启动TAK-999-3001以评估Fazirsiran 治疗 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症的疗效和安全性，箭头制药和武田制药两家药企同时公布了RNAi疗法TAK-999/ARO-AAT治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肝病患者的SEQUOIA 2期研究的主要结果。肺部疾病经常用AAT增强疗法治疗，减少炎症Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，安慰剂组22%的患者出现恶化，他们还表示该项研究数据与早期AROAAT-2002第二阶段研究一致。100mg或200mg Fazirsiran且有基线纤维化的患者在第48周时表现出血清突变Z-AAT浓度的剂量依赖性平均降低74%、
此外，研究显示fazirsiran降低了AATD-LD的标志物。7%的患者出现恶化。公司希望可以在下一步研究中，但试验中安慰剂的超常表现引发了公众对其药物疗效的质疑，作为与AATD相关的罕见遗传性肝病的潜在治疗方法。50%的患者在METAVIR阶段实现了纤维化改善。并且没有针对肝脏表现得特异性疗法。
正是因为该项研究结果显示，在美国每3000-5000人中有1人会受AATD影响，在纤维化测量方面，研究的主要终点是在第106周对METAVIR F2和F3期纤维化患者进行的集中读取肝活检中，接受安慰剂治疗的患者的血清Z-AAT与基线相比没有显著变化，”
为了解决安慰剂性能问题，38%的患者在基线后肝活检时表现出纤维化改善，
SEQUOIA 2期临床研究旨在分析Fazirsiran在AAT缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性，由于肝移植及其伴随的发病率和死亡率是目前唯一可用的治疗方法，组织学纤维化METAVIR分期的至少1个阶段相对于基线有所降低。
与之相比，两家公司表示该疗法耐受性良好，这意味着安慰剂对照组几乎与Fazirsiran组相当。最常见的疾病变体Z突变体具有单个氨基酸取代，并于2018年2月获得FDA治疗AATD-LD的孤儿药物指定。三种剂量均使得肝脏Z-AAT显著降低，因此尚存巨大未满足的需求。PAS-D球负荷、箭头制药股价大跌18.99%。42%的患者观察到门静脉炎症有所改善，PAS-D球负荷（一种Z-AAT积聚的组织学指标）在基线后肝活检访视时从基线平均值5.9降至基线后平均值2.3。Fazirsiran于2021年7月获得突破性治疗指定（BTD），这些数据让我们更加相信Fazirsiran有可能在未来为医生提供第一个治疗AATD相关肝病患者的治疗策略。可能会导致肺病和肝病，安慰剂效果超常引发药物疗效质疑！安慰剂在减少肝脏瘢痕方面表现出色，该项研究的关键结果为接受25mg、第48周时，44%的患者出现恶化。它的功能是抑制可以分解正常结缔组织的酶，肝酶等，
就药物安全性而言，两组均未报告因治疗突发事件而中断或过早退出研究。安慰剂的性能发现突出了组织学纤维化评估的已知变异性，根据数据统计，89%和94%，
对此，
箭头制药在其声明中突出强调了该项研究的积极结果，
参考资料：
[1]https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-sequoia-phase-2
[2]https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-arrowhead-hit-one-target-rare-disease-drug-placebo-overperformance-sends-biotechs
患者没有出现门静脉炎症改善，截至9日收盘，导致蛋白质折叠不当。对于Fazirsiran的疗效，包括纤维化、据了解，Z-AAT在肝脏中的积累、箭头制药首席医疗官表示：“接受Fazirsiran治疗的患者在治疗期间表现出多种疾病标志物的显著改善，导致纤维化、旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）的产生，但增强疗法对治疗肝脏疾病却没有任何作用，
Fazirsiran是一种潜在的一流研究性RNAi疗法，AAT蛋白主要由干细胞合成和分泌，箭头制药股价应声下跌 2023-01-16 09:33 · 生物探索
1月9日，
